Меню

Миома матки. Часть 1

Миома матки. Современный взгляд на проблему
Часть первая: Этиология и патогенез

Резюме

За последние десять лет активное изучение миомы матки позволило существенным образом пересмотреть отношение к этому заболеванию. В данной статье подробным образом изложены все современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки. В конце статьи сформулирована современная теория патогенеза этого заболевания.

На протяжении длительного времени этиология и патогенез миомы матки не отличались какой-либо конкретикой. Оставаясь “любимой патологией” гинекологов, склонных к хирургической деятельности, миома матки практически никогда не рассматривалось как заболевание, которое можно вылечить консервативно. В связи с этим тонкие вопросы этиологии и патогенеза объяснялись множеством общих и расплывчатых формулировок, подчас не имеющих никакого специфического характера. Суммируя все факторы и состояния, которые за долгие годы изучения миомы матки якобы играли роль в ее развитии и прогрессировании, невольно задаешься вопросом: что может быть общего между миомой матки и еще как минимум ста других, не только гинекологических заболеваний, поскольку выходит, что их этиологические и патогенетические спектры очень широко перекрываются. Уже такие этиологические предпосылки как “дисфункция системы гипоталамус – гипофиз-надпочечники – яичники” в совокупности с “нарушением гомеостаза и обмена веществ” можно смело отнести практически к любому патологическому процессу организма, за исключением разве что мозоли.

Однако, не надо забывать, что выше описанный “вакуум” теорий этиологии и патогенеза лейомиомы матки во многом объясняется отсутствием в предшествующие годы тех знаний и методик в молекулярно-генетической области, которыми мы располагаем в настоящее время. Помимо этого, важно также отметить, что в отличие от других патологических состояний, молекулярно-генетические исследования лейомиомы матки начались с некоторым опозданием и относительно меньшим исследовательским рвением. Несмотря на это, в вопросах этиологии и патогенеза лейомиомы матки совершен значительный прорыв вперед.

Первое и наиболее важное открытие, позволившее по-новому взглянуть на природу лейомиомы, стало выявление у миомы свойства моноклональности. Это доказывается гомозиготностью изоформ глюкоза – 6 фосфат дегидрогеназы в клетках миомы у гетерозиготных пациенток, и также подтверждается исследованиями Х связанного гена рецептора андрогена и Х связанного гена фосфоглицерокиназы различных клеток миомы. Таким образом стало ясно, что миоматозный узел растет из одной клетки, а при наличии в одной матке нескольких узлов, каждый из них развивается независимо друг от друга. Встал вопрос: как же образуется клетка предшественник, и что способствует ее возникновению.

В настоящий момент можно выделить две теории образования клетки предшественника. Первая – онтогенетическая, вторая – основывается на том, что вторичная соматическая мутация в нормальной клетке миометрия способствует образованию клетки предшественника.

Хотя гладкомышечные клетки входят в состав большинства органов и тканей человека миома матки в 95% случаев возникает в матке. Возникает очевидный вопрос – почему именно гладкомышечные клетки миометрия наиболее часто подвержены клональной пролиферации и откуда в миометрии возникает клетка-предшественик миомы матки.

Возможный ответ на эти вопросы может быть получен если мы рассмотрим три момента, связанные с природой гладкомышечных клеток. Первое – существует редкое заболевание – диссеменированный лейомиоматоз брюшины, который встречается только у женщин и ассоциирован с беременностью или приемом оральных контрацептивов. Это заболевание характеризуется появлением множества лейомиома-подобных узелков на брюшине всей брюшной полости, которые регрессируют в случае снижения уровня половых гормонов в крови. Эти узелки образуются из субперитонеальной мезенхимы вследствие пролиферации и дифференцировки гладкомышечных клеток и по своей чувствительности к колебаниям половых гормонов сходны с лейомиомой. Второй момент – особенность онтогенетического развития гладкомышечных клеток различных органов и тканей и третий – механизмы пролиферативного ответа клеток миометрия и миомы во время различных фаз менструального цикла и во время беременности.

Диссеминированный лейомиоматоз брюшины (ДЛБ)

Под диссеминированным лейомиоматозом брюшины понимают доброкачественное реактивное состояние, характеризующееся пролиферацией клеток субперитонеальной мезенхимы, обусловленное активностью половых гормонов. При этом заболевании наблюдается формирование множества лейомиома-подобных узелков различного размера (от микроскопических до 10 см в диаметре), которые располагаются на поверхности органов брюшной полости и малого таза, сальнике, брыжейке и париетальной брюшине. Узелки состоят из неизмененных гладкомышечных клеток или представляют собой смесь гладкомышечных клеток, фибробластов, миофибробластов и/или децидуальных клеток. Поверхность узелков покрыта мезотелием.

Мезотелий и ассоциированная с ним мезенхима фетального интраэмбрионального целома являются производными мезодермы, которые в последующем развиваются в брюшину и субперитонеальную строму соответственно. Инвагинация интраэмбрионального целома приводит к формированию парамезонефрального (Мюллерового) канала, из которого происходят маточные трубы, дно матки, шейка и верхняя часть влагалища. Общность эмбрионального происхождения производных Мюллерового канала и брюшины отражается в схожей с эндометрием реакцией брюшины и подлежащей ей стромы на воздействие эстрогенов и прогестерона. Клинически чувствительность субперитонеальной мезенхимы к половым гормонам проявляется в развитии эктопической децидуальной реакции в яичниках, брюшине, включая сальник и даже в лимфатических узлах малого таза. Предполагается, что клетки субперитонеальной мезенхимы по механизму метаплазии трансформируются стромально-подобные клетки эндометрия, децидуальные и гладкомышечные клетки. Таким образом, предполагается, что при развитии ДЛБ узелки формируются из субперитонеальной мезенхимы (возможно из недифференцированных мезенхимальных клеток) путем метаплазии.

В попытке изучить гистогенез лейомиомы матки Lipschutz и Vargas произвели эксперимент, в котором им удалось по средством введения высоких доз эстрогенов вызвать у гвинейских свиней развитие множества субперитонеальных узелков, напоминающих таковые при ДЛБ, , и что примечательно, после снижения уровня гормонов в крови произошел спонтанный регресс этих образований. На микроскопическом уровне эти узелки состояли из фибробластов. Однако, при добавлении к эстрогенам небольших доз прогестерона, состав узелков менялся, в нем появлялись гладкомышечные и децидуальные клетки, и тогда их сходство с узелками при ДЛБ становилось максимальным.

Результаты описанных выше исследований показывают, что воздействие эстрогенов на субперитонеальную мезенхиму является только начальным этапом формирования узелка. Для окончательного формирования этого образования необходимо синергичное воздействие эстрогенов и прогестерона, роль последнего при этом заключается в дифференцировки мезенхимальных клеток в децидуальные, миофибробласты и гладкомышечные клеток.

Таким образом, анализ случаев ДЛБ и экспериментальных моделей этого заболевания предполагает, что субперитонеальные гладкомышечные клетки имеют потенциал дифференцироваться как в гладкомышечные клетки, так и в стромальные клетки эндометрия, а так же формировать лейомиома-подобные узелки в ответ на воздействие половых гормонов. Так как по своему морфологическому строению узелки при ДЛБ и те, что были получены в результате эксперимента на животных имеют очень близкое сходство с лейомиомой можно предполагать, что лейомиома произрастает из недифференцированной мезенхимальной клетки, которая располагается в миометрии.

Развитие гладкомышечных клеток матки в процессе онтогенеза.

Эмбриональное развитие гладкомышеных клеток матки начинается с 18 недели гестации и заканчивается к 31 недели. К этому периоду миометрий уже полностью сформирован и четко отграничен от прилежащей стромы эндометрия. Интересно, что гладкомышечные клетки миометрия, как и фибробласто-подобные клетки стромального слоя эндометрия имеют одного и того же предшественника – недифференцированная клетка мезенхимы, при этом на ультраструктурном уровне эти клетки ничем не отличаются.

Механизмы, которые регулируют развитие и дифференцировку гладкомышечных клеток матки во время онтогенеза до сих пор не ясны. Дифференцировка мужских половых органов во время эмбрионального развития во многом контролируется андрогенами, в то время как этот же процесс в женском организме протекает автономно и не требует никаких внешних регуляторных факторов, ни от яичников ни из других источников.

По сравнению с гладкомышечными клетками матки (производные мезодермы), гладкомышечные клетки, являющиеся производными эндодермы, и формирующиеся в последующим в гладкомышечные клетки мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта имеют существенно более короткий период развития. Эти клетки полностью заканчивают свое формирование к 14 недели гестации. Более длительное развитие гладкомышечных клеток матки позволяет предполагать, что этот процесс контролируется совершенно другими регуляторными механизмами нежели в случае гладкомышечных клеток эндодермального происхождения. Недифференцированные клетки предшественники гладкомышеных клеток матки имеют в целом более длительный нестабильный период и, следовательно, большую подверженность патогенному воздействию различных материнских факторов, таких как половые гормоны и/или факторы роста.

Можно предполагать, что недифференцированные мезенхимальные клетки, поврежденные во время эмбрионального развития различными, неизвестными до сих пор, материнскими факторами, и являются теми самыми клетками-предшественниками миомы матки, которые в ответ на гормональные стимулы дают моноклональный пролиферат.

Матка, как ни один другой орган в человеческом организме, обладает огромным запасом физиологической пластичности. Во время беременности матка должна обеспечить возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки в свою стенку, обеспечить адекватный приток питательных веществ для роста плода, а так же обеспечить достаточный потенциал для изгнания плода по прошествии определенного периода времени и в последующем вернуться в то же состояние, какой она была до беременности. Для удачного развития всех описанных выше событий матка должна обладать способностью к стремительному увеличению своего размера и веса, что соответственно реализуется за счет пролиферации и гипертрофии клеток миометрия.

Во время фолликулярной фазы менструального цикла гладкомышечные клетки миометрия экспрессируют рецепторы как эстрогенов, так и прогестерона, в то же время индекс метки к Ki-67 (маркер пролиферирующих клеток) в этих клетках выражен скудно. Во время лютеиновой фазы экспрессия рецепторов прогестерона продолжается, а индекс метки Ki-67 немного возрастает. Во время беременности клетки продолжают экспрессировать рецепторы прогестерона, и отмечается существенное возрастание пролиферативной активности клеток. Экспрессия рецепторов эстрогенов во время лютеиновой фазы и во время беременности супрессируется. Следовательно, гладкомышечные клетки миометрия проявляют свою пролиферативную активность в основном во время лютеиновой фазы менструального цикла и в период беременности.

Как и гладкомышечные клетки миометрия, клетки миомы матки незначительно пролиферируют во время фолликулярной фазы менструального цикла; пролиферация заметно возрастает во время лютеиновой фазы цикла и в период беременности. Во время менопаузы, в лейомиоме матки обычно не выявляются делящиеся клетки.

Воздействие половых гормонов на эндометрий и миометрий имеет принципиальное различие, обусловленное разными функциональными задачами этих тканей. Так в эндометрии во время фолликулярной фазы цикла эстрогены стимулируют экспрессию рецепторов эстрогенов и прогестерона. Во время лютеиновой фазы прогестерон подавляет экспрессию обоих типов рецепторов, то есть ингибирует пролиферативные эффекты эстрогенов на ткань. В миометрии же, как уже было описано выше, наоборот, пролиферативные процессы в большей степени выражены во время лютеиновой фазы цикла и в случае развития беременности продолжаются и приобретают более выраженный характер.

Таким образом, во время каждой лютеиновой фазы менструального цикла в миометрии возрастает пролиферативная активность, проще говоря, матка настраивается на то, чтобы в случае развития беременности совершить “быстрый старт” – начать стремительно увеличиваться в размерах. Если беременность не наступает, пролиферативная активность миометрия затормаживается, что по времени совпадает с периодом менструации. Констрикция миометрия, направленная на остановку менструального кровотечения вызывает ишемию и гипоксическое состояние в ткани миометрия. Ишемия может затронуть и те гладкомышечные клетки, которые находятся в процессе митотического деления, что может привести к формированию дефектных клеток, становящимися в последствии клетками-предшественниками миомы матки.

Различные соматические мутации могут возникать в этих клетках в процессе многократного повторения менструального цикла. В таком случае, формирование миомы матки может рассматриваться как реакция на повреждение, по типу образования келоидного рубца или образования атеросклеротической бляшки в ответ на повреждение сосудистой стенки. Важно подчеркнуть, что повреждающим агентом может быть не только ишемия, развивающаяся во время менструации, но и другие факторы, к которым в частности относятся воспалительные процессы в матке, аденомиоз, а также различные травматичные медицинские манипуляции (аборты, выскабливания полости матки, кесарево сечение и пособие в родах и послеродовом периоде).

Можно предположить, что ишемия, во время менструации в меньшей степени является основным причинным факторов возникновения дефекта в делящейся гладкомышечной клетке миометрия. Скорее всего ишемия является разрешающим фактором или усиливающим элементом, при наличии другого, основного травмирующего агента. Именно факт многократного воздействия ишемии на поврежденную ткань может играть решающую роль.

Травматическое воздействие.

Как известно, травматическое воздействие на любую ткань, в том числе на миометрий активизирует процесс репарации. Однако известно, что каждая ткань имеет характерные особенности репаративного процесса. Так и гладкомышечная ткань проявляет ряд специфических отличий.

Еще давно было замечено И.В.Давыдовским ( ), что “…регенерация гладкой мускулатуры в принципе несколько отлична от регенерации других тканей, во-первых, тем, что она осуществляется не за счет воспроизведения из себе подобных элементов, а путем метаплазии, то есть превращения фибробластов соединительной ткани; во-вторых она тесно связана с функциональным состоянием данного органа или организма, являясь фактически компенсаторно-приспособительной реакцией”.

За последнее десятилетие было проведено множество исследований, посвященных изучению “поведения” гладкомышечных клеток в ответ на повреждение как in vitro так и in vivo. В связи с тем, что наиболее удобной моделью изучения гладкомышечных клеток (ГМК) in vivo являются сосуды, большинство работ выполнено именно на этом материале. Не менее важно также отметить, что ряд исследователей проводят параллели между механизмами развития атеросклеротической бляшки в стенке сосуда и миоматозным узлом в матке.

Переходя к триггерной роли травматического воздействия в патогенезе миомы матки, необходимо выделить два вида механического повреждения миометрия: вследствие различных медицинских вмешательств и “баллонный” механизм повреждения сосудов матки при возбуждении женщин с неполноценной половой функцией (аноргазмия, дисгармоничные половые контакты) и застойным полнокровием органов малого таза. Как отмечалось выше, вслед за повреждением в гладкомышечной ткани начинается процесс репарации. Однако известно, что этот процесс может приобретать патологический характер. К примеру, в случае повреждения области миометрия, содержащей клетки предшественники (клетки имеющие хромосомные аберрации), нормальные физиологические процессы, характерные для неизмененных клеток, могут иметь характер избыточности за счет нарушения внутренних регуляторных механизмов.

Эндометриоз

Другим триггерным фактором, способным запустить процесс образования миоматозного узла, может являться эндометриоз, а точнее аденомиоз. Известно, что вокруг очаговых и узловых форм аденомиоза всегда выявляется гиперплазия гладкомышечной ткани и довольно часто развивается миома. Помимо этого, частота совместной встречаемости эндометриоза и лейомиомы матки у одной пациентки достаточно велика и доходит, по данным отдельных авторов, до 60%. Тем не менее, помимо этих косвенных доказательств причастности аденомиоза к патогенезу лейомиомы матки существуют исследования, на молекулярно-генетическом уровне показывающие возможные механизмы участия эндометриоидных эксплантов в инициации роста лейомиомы. К таким фактам относится выявление хромосомных аберраций в очагах эндометриоза, характерных исключительно для лейомиомы, избыточная экспрессия различных факторов роста, цитокинов, рецепторов гормонов в эндометриоидном экспланте, которые играют важную роль в патогенезе лейомиомы, и локальная продукция которых в области миометрия, содержащей компетентные клетки, может явиться инициатором роста миоматозного узла.

Инфекция

Известно, что воспалительные заболевания половых органов давно бесславно занимают первое место среди всех гинекологических заболеваний. Установлено, что более чем у 1/3 больных лейомиомой матки заболеванию предшествовали и сопутствовали воспалительные изменения в придатках матки, у 60% – различные сочетания воспалительных заболеваний органов малого таза. Чаще всего, воспалительный процесс распространяется восходящим путем. Неадекватное и несвоевременное лечение, как известно, приводит к хронизации процесса. Помимо этого, различные внешние факторы, такие как аборты, роды, хирургические и диагностические вмешательства, способствуют возникновению и поддерживанию воспалительных процессов.

Определению роли инфекции, как триггерного фактора в патогенезе лейомиомы матки способствовало выявление характерной реакции миометрия при развитии в матке миометрита. Оказалось, что при этом острые формы миометрита протекают нередко с дистрофией и дисфункцией гладко-мышечных волокон. Если процесс стихает, то развивается картина хронического миометрита с наличием круглоклеточных инфильтратов, разрастанием соединительно-тканных волокон. Нередко это приводит к появлению в толще матки фиброзной ткани. Морфологические характеристики изменений происходящих в миометрии при развитии хронического воспаления очень похожи на морфологическую картину миомы. Помимо этого, при тщательном морфологическом исследовании маток, пораженных эндомиометритом, вокруг воспалительных очагов выявлялись зачатки миоматозных узлов.

Обнаружив и оценив указанные выше факты, нами было предпринято исследование, направленное на выявление наличия некоторых микроорганизмов в миоматозных узлах. С помощью ПЦР – методики были выявлены в миоматозных узлах специфические фрагменты ДНК хламидий, микоплазм и уреаплазм, причем в некоторых узлах отмечалась кооперация нескольких возбудителей. Несмотря на полученные данные, однозначно утверждать инфекционную природу данного заболевания, конечно, нельзя, поскольку известно, что для этого необходимо доказательство триады Коха.

Таким образом хронический воспалительный процесс способен также создать благоприятный фон для инициации роста миоматозного узла, за счет изменения клеточного и молекулярного баланса в области миометрия, содержащего компетентные клетки.

Рассматривая выше различные этиологические теории, мы упоминали о наличии хромосомных аберраций в клетке предшественнике миомы. Для лучшего понимания основных этапов патогенеза этого заболевания ниже мы дадим генетическую характеристику лейомиомы.

Генетическая характеристика лейомиомы матки

Итак, как уже упоминалось выше, первое и главное открытие в области цитогенетики миомы стало выявление свойства моноклональности данного образования. Таким образом, показано, что множественные миоматозные узлы в одной матке гомозиготны, униклеточны и имеют независимое происхождение. Происхождение из одной клетки предполагает существование кариотипических изменений в клетке предшественнике.

В 1994 году были опубликованы данные о цитогенетиечском исследование более 500 миоматозных узлов и только у 40% из них были обнаружены хромосомные изменения. Наиболее частыми аберрациями были:
– делеция длинного плеча хромосомы 7 с дефектом между 7q21 и 7q36;
– транслокация t(12;14) (q15;q23-24);
– перестановка 6p21
– трисомия 12 хромосомы
– перестановка 10q22
– перестановка 13q21-22
– делеция 3q

Помимо этого, среди миом с нарушенным кариотипом встречаются миомы, имеющие мозаичный тип нарушений, и что интересно, миомы с мозаичным кариотипом тоже являются моноклональными. Подобные находки заставили исследователей придти к заключению, что цитогенетические аберрации могут быть вторичными, а клональный рост миомы может начинаться раньше появления хромосомных аберраций.

Описанные хромосомные аберрации, встречающиеся в миомах располагаются в различных областях генома, где расположены гены, вероятно, участвующие в патогенезе данного образования. В связи с тем, что только 40% лейомиом имеют хромосомные аберрации, в остальных 60% – генетические нарушения тоже должны присутствовать, но характер их пока не уточнен.

Известно, что различные хромосомные нарушения реализуют разные патологические механизмы. Исходя из этого, можно заключить, что, вероятно, рост и развитие миоматозного узла может протекать различными путями.

Рассматривая различные хромосомные аберрации, встречающиеся в миоме, исследователи решили акцентировать внимание на регионе q15 12 хромосомы. Это регион часто повреждается в миомах в процессе транслокации t(12;14) (q15;q23-24). Причиной повышенного внимания исследователей к этой хромосомной аберрации явился тот факт, что подобная аберрация часто встречается в множестве других доброкачественных образований, таких как липомы, легочная хондроидная гамартома, полипы эндометрия и др.

В процессе исследования региона 12q15, был выявлен ген HMGIC, который по мнению авторов может являться наиболее вероятным кандидатом на роль основного гена, ответственного за развитие лейомиомы и других образований указанных выше. Помимо этого, в 6 хромосоме в регионе р21, который, как известно, также часто подвержен повреждению в миоме, обнаружен очень похожий по структуре ген HMGIY.

Продуктом экспрессии генов HMGIY и HMGIC являются белки, отнесенные к различным семействам группы высокоподвижных белков (high mobility group proteins), которые являются хроматин – ассоциированными негистонными белками, первоначально получившими свое название вследствие высокой электрофоретической подвижности в полиакриламидном геле. В дальнейшем было выявлено, что эти белки играют важную роль в регуляции структуры и функции хроматина. Помимо этого они ответственны за правильность трехмерной конфигурации комплекса ДНК с белком, то есть участвуют в таких клеточных процессах, как транскрипция ДНК.

Аберрантная экспрессия HMGIC и HMGIY белков чаще всего характеризует злокачественный процесс. В то время как дисрегуляция этих белков вследствие хромосомных перестроек, наиболее часто выявляется в различных доброкачественных мезенхимальных образованиях, таких как липома, легочная гамартома, полип эндометрия, а также и в миоме. При исследовании 33 миоматозных узлов в 16 из них была обнаружена высокая экспрессия HMGIC и HMGIY, при полном отсутствии экспрессии этих белков в окружающем миометрии. С помощью иммуногистохимических методик было установлено, что экспрессия этих белков ограничена только гладкомышечными клетками миомы и не распространяется на гладкомышечные клетки сосудов миомы и клетки соединительной ткани.

Дальнейшее изучение HMGIC и HMGIY белков выявило, что они экспрессируются практически во всех органах и тканях во время онтогенеза (надпочечники, аорта, кости, мозг, сердце, кишечник, почка, легкое, печень, мышцы, яичники, плацента, кожа, селезенка, желудок, яички и матка), в то время как во взрослом организме экспрессия этих белков выявлена только в легких и почках. Помимо этого, HMG белки экспрессируются при выращивании in vitro клеточных культур выше указанных тканей.

Подобный характер экспрессии HMGIC и HMGIY белков указывает на их участие в быстром росте эмбриональных тканей. Очевидно, что возобновление экспрессии этих белков в лейомиоме есть следствие дисрегуляции соответственных генов.

Таким образом, подводим итог: лейомиома матки – моноклональна, то есть растет и развивается из одной клетки. При наличии нескольких миоматозных узлов в одной матке, каждый из них растет независимо друг от друга. Около 40% лейомиом имеют хромосомные аберрации, которые, вероятно, могут иметь вторичный характер. Наиболее частые хромосомные аберрации это: t(12,14)(q15; q23-24) и перестановка в 6р21. Многие мезенхимальные доброкачественные образования также часто имеют эти хромосомные аберрации. В регионах указанных выше хромосомных аберраций находятся гены HMGIC и HMGIY в 12 и 6 хромосомах соответственно. Продукты экспрессии этих генов являются белками различных семейств группы высокоподвижных белков, играющие важную роль в различных клеточных процессах, в частности, таких как транскрипция ДНК. Помимо этого эти белки ответственны также за быстрый рост тканей в процессе онтогенеза и росте ткани in vitro. Возобновление экспрессии этих белков в лейомиоме – есть следствие дисрегуляции соответственных генов, и вероятнее всего, вследствие патологического стимула или триггерного фактора.

Итак, патогенез миомы матки можно представить следующим образом: клетка предшественник, которая в дальнейшем даст клон клеток миомы возможно образуется двумя путями. Первый связан с онтогенетическими нарушениями, второй – подразумевает возникновение соматической мутации уже зрелого миоцита. В итоге, миоцит с хромосомной аберрацией подвергается воздействию сложного каскада факторов, вызывающих митоз этой клетки, что в свою очередь способствует распространению этой хромосомной аберрации.

К основным факторам, участвующим в инициации и поддержании роста миомы относятся эстрогены, прогестерон и факторы роста. Между эстрогенами и прогестероном существует синергизм. Роль эстрогенов можно условно обозначить как “вспомогательную”, в то время как, прогестерон, вероятно является ключевым митогеном для миомы. Помимо этого, прогестерон, видимо, способствует росту миомы, удлиняя интервал жизни клетки, путем защиты ее от апоптоза.

Факторы роста являются медиаторами действия половых гормонов, стимулируя пролиферацию миомы, а также вызывают продукцию и перестройку экстрацелюллярного матрикса. Этот процесс вероятнее всего инициируется макрофагами, инфильтрирующими область зачатка миомы и выделяющими TNF и интерлейкин-1. Эти цитокины активируют экспрессию ГМ-КСФ, что приводит к избыточной продукции TGF клетками миомы. В дальнейшем TGF становится “дирижером” сложных биологических процессов, направленных на повышение синтеза ЭЦМ. Воздействуя на фибробласты TGF вызывает экспрессию в них CTGF – фактора роста стимулирующего выработку ЭЦМ. Альтернативно, TGF способствует транформации фибробластов в миофибробласты, также активно продуцирующие компоненты соединительной ткани.

Стимулируя активность ингибитора активатора плазминогена, TGF инактивирует протеолитическую систему, что угнетает ремоделирование ЭЦМ. Соучастником TGF в регуляции этой системы выступает bFGF. При этом известно, что ЭЦМ является резервуаром bFGF, то есть увеличение количества ЭЦМ приводит к увеличению bFGF, что представляет собой один из возможных порочных кругов, вовлеченных в патогенез миомы. Регулировать одну из важнейших коопераций в этом процессе, между TGF и CTGF, возможно способны цАМФ и TNF. Однако ингибирующее действие последнего ослабляется конкурентным механизмом блокирования взаимодействия TGF и CTGF.

Ключевыми факторами роста в патогенезе миомы матки являются EGF, IGF-I, bFGF, TGF, CTGF. Механизм их действия аутокринно/паракринный. Факторы роста способны оказывать свой эффект независимо от половых гормонов, что на определенных стадиях развития миомы может указывать на возможность наличия автономности данного образования. Возможность локальной продукции эстрогенов в лейомиоме и окружающем миометрии, также является важным фактором поддержания роста миомы.

Миома матки не злокачественное новообразование, хотя ей присуща такая характеристика как автономность, однако понимать этот термин в случае миомы матки следует несколько иначе.

чевидно, что с самого начала, на стадии зачатка роста, миома матки всецело зависит от состояния миометрия, то есть наровне с неизмененной тканью отвечает на гормональные, метаболические и локальные стимулы, разве что ответ зачатка миомы несколько избыточен вследствие дисрегуляции отдельных генов, обусловленных хромосомными аберрациями.

С определенного момента локальное накопление продуктов избыточного ответа зачатка миомы на физиологические стимулы, речь в частности идет о факторах роста и ферментах, участвующих в трансформации андрогенов в эстрогены, начинает формироваться автономный процесс. Яичниковые гормоны перестают в полной мере, как это было прежде “управлять ситуацией”, поскольку постепенно происходит становление локальных механизмов, поддерживающих рост миомы. Преобладание процесса фиброза приводит к формированию фенотипического варианта – фибромиома, в то время как повышенная активность ферментов, участвующих в локальном синтезе эстрогенов, обусловит развитие клеточных, пролиферирующих или причудливых миом. Чаще же всего, эти два автономных процесса сбалансированы и мы сталкиваемся с типичной или обычной миомой матки.

Выше мы говорили, что миома матки по своей природе имеет сходство с такими образованьями как атеросклеротическая бляшка, липома, фиброма, легочная гамартома, келлоидный рубец и др. На первый взгляд, очевидность их сходства кажется сомнительной, однако если брать во внимание особенность органа и/или ткани, в которой происходит развитие этих образований, то многое проясняется. Миометрий, в отличии от других тканей, о которых речь шла выше, находится под постоянным влиянием гормонов, изменяющих его пластические свойства. Повышенная митотическая готовность и фенотипическая пластичность – именно эти свойства “достаются по наследству” миоме, что в последующем и определяет кажущееся различие миомы с перечисленными выше образованьями.
Лубнин Д.М.
Бесплатная консультация
Понравилась статья? оставьте отзыв или комментарий
Нужна полноценная консультация?
Телефон для записи +7 (495) 995-15-30
Задайте вопрос через форму обратной связи